ХИРУРГИЯ ЛИШНЕГО ВЕСА

центральный портал системы сайтов о бариатрической хирургии

Фармакотерапия ожирения: пока все бесполезно.

Guido Di Dalmazi • Valentina Vicennati •Renato Pasquali • Uberto Pagotto
Endocrinology Unit, Department of Medical and Surgical Sciences, and Center for Applied Biomedical Sciences, S. Orsola—Malpighi Hospital, University Alma Mater Studiorum, Via Massarenti 9, 40138 Bologna, Italy e-mail: uberto.pagotto@unibo.it

Фармакотерапия ожирения: пока все бесполезно.

В современном мире фармакологическая терапия, направленная на борьбу с ожирением, достигла своей критической стадии. Это связано не только с ограничением применения лекарственных препаратов для похудания в силу их неэффективности и риска развития опасных побочных эффектов, но и с улучшением результатов проведения бариатрических операций. В настоящее время, на фоне повсеместного экспоненциального роста числа лиц с избытком массы тела и появления все большего количества данных о механизмах, вызывающих накопление жировой ткани, ни один из лекарственных препаратов не позволяет пациентам и врачам справиться с ожирением как с одной из самых грозных причин смерти. После неудач с такими многообещающими препаратами как сибутрамин и римонабант многие компании приостановили инвестиции в область фармакотерапии ожирения. Одновременно с этим ведущие контролирующие органы начали запрашивать более прочные доказательства перед внедрением данных лекарственных препаратов на рынок. В настоящем обзоре проводится разбор неудач, связанных с применением лекарств для борьбы с ожирением, и описание нескольких возможных препаратов-кандидатов, что позволит внести определенную ясность в столь запутанную область фармакотерапии избыточного веса. Кроме этого, обзор вносит важный вклад в продолжающиеся споры ученых, клиницистов, пациентов и руководящих органов относительно возможности лечения ожирения с помощью фармакологических препаратов.

Ключевые слова: Ожирение – лекарственные препараты – лекарственная терапия – безопасность

Введение

Ожирение, которое определяется при наличии индекса массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м2, считается одной из важнейших проблем общественного здоровья. Как четко показано во втором отчете ВОЗ, касающемся изучения факторов риска развития хронических заболеваний (отчет SURF), на данный момент во всем мире ожирением страдает более 300 миллионов человек, а избыточный вес присутствует более, чем у 750 млн. Взаимосвязь между ожирением и связанными с ним заболеваниями, такими как сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистая патология и злокачественные новообразования, становится все более пугающей: осложнениям ожирения приписывается более 2,5 млн летальных исходов . Подобная эпидемия ожирения в последнее время особенно распространена в странах с низким и средним уровнем доходов населения, что связано в основном с доступностью дешевой и вкусной пищи с высоким содержанием жиров. Тем не менее, как показывают недавно опубликованные данные, рост показателей ИМТ среди американцев, наиболее отчетливый в 2003-2008 гг., стабилизировался . Такие результаты отчасти можно объяснить эффективностью профилактических мероприятий за последние годы. Глобальная распространенность избыточного веса и ожирения в 19 странах-участницах Европейского союза выросла до 56% среди женщин и 69% среди мужчин. Эксперты ВОЗ предсказывают, что к 2015 году по всему миру избыточным весом будут страдать 2,3 млрд взрослых, а ожирением – 700 млн человек. Еще более пугающие цифры касаются детей школьного возраста, для которых распространенность избытка веса/ожирения рискует вырасти до 200 млн [4]. В целом, представленные данные указывают на растущую опасность ожирения для общественного здоровья и его серьезные экономические последствия. Ожирение следует рассматривать как хроническое заболевание, требующее длительного и эффективного лечения.

Традиционно, к возможным методам терапевтического вмешательства при ожирении относится модификация образа жизни, применение лекарственных препаратов и, но не в последнюю очередь, бариатрическая хирургия.

Первым рекомендованным шагом в борьбе с ожирением считается модификация образа жизни, что связано, в основном, с низкой частотой развития осложнений при этом. Как четко показано в недавно проведенном исчерпывающем мета-анализе, изменение образа жизни является эффективным и безопасным методом борьбы с прибавкой в весе. В 38 изученных клинических исследованиях на фоне видоизменения образа жизни пациентам удалось добиться существенного снижения веса: в среднем до 4% относительно исходных показателей. Как бы то ни было, изучение результатов поддержания полученных результатов в долгосрочной перспективе ни в одном из этих исследований не проводилось. Более того, несмотря на доказанные положительные эффекты модификации образа жизни при сахарном диабете и нарушении толерантности к глюкозе, влияние данных лечебных вмешательств на летальность и частоту развития сердечно-сосудистых нарушений и госпитализаций ни в одном из исследований, включенных в мета-анализ, доказано не было. Тем не менее, следует отметить, что в недавно проведенном многоцентровом испанском исследовании было показано, что средиземноморская диета в сочетании с оливковым маслом холодного отжима или орехами сокращает частоту развития основных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у лиц из групп высокого риска. Однако более важно отсутствие информации касательно данных осложнений в долгосрочной перспективе, особенно учитывая недавние рекомендации Управления США по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (FDA) по целевым показателям лечения ожирения (см. ниже). Более того, каждый опытный врач знает, как трудно изменить образ жизни пациента, особенно с точки зрения долгосрочных результатов.

Наиболее эффективным методом избавления от ожирения на данный момент является хирургическое лечение. Показано, что при лечении морбидного ожирения бариатрическая хирургия более эффективна, чем модификация образа жизни [7]. Некоторые из наиболее значимых данных о применении бариатрической хирургии были получены в обширном длительном исследовании с отслеживанием результатов под названием SOS (Swedish Obese Subjects): Шведское исследование среди лиц с ожирением [8]. В данном проспективном нерандомизированном интервенционном исследовании с участием 4047 субъектов было показано, что после проведения бариатрической операции показатели снижения веса, поддержания достигнутых результатов, факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы, заболеваемость сахарным диабетом и артериальной гипертензией и распространенность дислипидемии отличаются от группы нехирургического лечения в лучшую сторону. Более того, после нескольких лет динамического наблюдения у пациентов, прошедших хирургическое лечение, отмечена более низкая распространенность инфаркта миокарда, инсульта [9] и злокачественных новообразований (только у женщин) [10] и более низкая общая летальность, по сравнению с пациентами из группы контроля [11]. Показательные результаты хирургического лечения ожирения также касаются улучшения чувствительности к инсулину [12] и, что более важно, исчезновения симптомов сахарного диабета. При этом частота развития ремиссии колеблется от 48% при наложении регулируемого желудочного бандажа до 98% при проведении билиопанкреатического шунтирования [13]. Механизм улучшения состояния пациента и развития ремиссии сахарного диабета после бариатрической операции обусловлен, в основном, изменением уровней инкретинов и, возможно, других гормонов желудочно-кишечного тракта, таких как PYY3_36 и оксинтомодулин [14]. Подобные ошеломляющие результаты привели к недавнему пересмотру строгих критериев ИМТ при проведении бариатрического вмешательства с целью профилактики сахарного диабета и коррекции факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы [15].

Тем не менее, не стоит воспринимать постоянно растущий в последние годы клинический успех бариатрической хирургии как преграду к разработке лекарственных препаратов против ожирения. И действительно, несмотря на многообещающие результаты, далеко не всем пациентам с ожирением показано бариатрическое хирургическое вмешательство, что связано со строгими критериями соответствия [16, 17], частотой развития ранних и поздних послеоперационных осложнений и стоимостью самой операции, хотя последний фактор и следует оценивать критически [8].

История развития лекарственных препаратов для борьбы с ожирением

История существования лекарственных препаратов для борьбы с ожирением характеризуется необычно высоким числом неудач по достижению конечных результатов снижения массы тела и даже более высокой частотой развития побочных эффектов, которые существенно превосходят положительные примеры лечения. Ниже представлен краткий обзор основных неуспешных примеров фармакотерапии ожирения.

Тироксин и трийодтиронин

Лекарственная терапия ожирения имеет длительную историю, которая берет свое начало в 1893 году, когда производные тироксина были использованы в качестве препаратов для похудания [18]. Тироксин и трийодтиронин, которые применялись с целью лечения ожирения, были изъяты с рынка в 1949 году в силу развития серьезных побочных эффектов, в первую очередь тиреотоксикоза. В настоящее время все еще используются некоторые галеновские или растительные препараты, содержащие производные тироксина или йода.

Динитрофенол

Применение бензольного производного 2,4-динитрофенола (ДНФ) в качестве лекарства для борьбы с ожирением берет свое начало с 1930-х гг., когда было показано снижение веса как побочный эффект при подострой интоксикации. В США данный препарат широко применялся для лечения ожирения до 1938 г., когда был изъят с рынка по требованию FDA в силу развития серьезных побочных эффектов, в первую очередь гипертермии [19]. В настоящее время данное вещество применяется в промышленности. Однако до сих пор в литературе встречаются сведения о побочных эффектах ДНФ, связанных с его незаконным использованием при лечении ожирения [20].

Производные амфетамина

Производные амфетамина, такие как дезоксиэфедрин, метамфетамин, фендиметразин, диэтилпропион, бензфетамин и мазиндол, в 1950-х и 1960-х гг. чаще всего назначались как лекарства для лечения ожирения. Спустя 10 лет применение данных симпатомиметиков центрального действия существенно сократилось, что было связано с проблемами их переносимости, зависимости, развитием психозов и безопасностью со стороны сердечно-сосудистой системы. В 2000 г. Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов (EMA) рекомендовало изъятие лекарств данной группы с рынка в связи с неблагоприятным соотношением показателей «риск-польза» [21]. Тем не менее, в США продажа данных препаратов до сих пор разрешена для краткосрочного (несколько недель) применения в качестве анорексигенного средства при лечении пациентов с ожирением, не отвечающим на меры модификации образа жизни.

Фентермин (препарат, стимулирующий высвобождение норадреналина и дофамина) представляет собой лекарство из группы β-фенэтиламинов, подавляющее аппетит. Данный препарат вызывает такие же опасения относительно безопасности, как и другие производные амфетамина. Как результат, с европейского рынка он был изъят в 2001 г., тогда как в США до сих пор доступен, после одобрения со стороны FDA в 1959 г. для краткосрочного (до трех месяцев) применения у пациентов с ожирением. При краткосрочном применении фентермина (от 2 до 24 недель) в сочетании с модификацией образа жизни показано его благоприятное, хотя и умеренное, влияние на снижение веса (в среднем 3,6 кг, по сравнению с плацебо [22]). Подобные результаты были достигнуты в более современном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 74 пациентов, которые в течение 12 недель получали фентермин в виде таблеток с диффузионно-контролируемым высвобождением [23]. Несмотря на то, что среднее снижение веса по сравнению с плацебо в группе лечения препаратом составила 9,3 кг, данные по его долгосрочной эффективности, безопасности и переносимости получены не были.

Диэтилпропион представляет собой циклическое производное фенэтиламина и обладает менее выраженными симпатомиметическими и стимулирующими эффектами по сравнению с амфетамином. Используется в качестве препарата для лечения ожирения с момента его одобрения в 1959 г. По результатам 13 рандомизированных контролируемых клинических исследований, проведенных до 1983 г., на высоте модификации образа жизни диэтилпропион оказывал умеренный эффект на снижение массы тела: в среднем 3 кг в группе лечения препаратом [24]. В недавно проведенном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 69 пациентов, страдающих ожирением, была показана эффективность диэтилпропиона в виде существенного снижения массы тела (10,6% по сравнению с исходными показателями) через 12 месяцев лечения [25]. Тем не менее, данные по эффективности и безопасности препарата в долгосрочной перспективе (>12 месяцев применения) отсутствуют.

Как и другие симпатомиметики, с европейского рынка диэтилпропион и фентермин изъяты с 2000 года. Несмотря на то, что в США их применение у лиц с ожирением до сих пор разрешено с предупреждениями и ограничениями, использование лекарственных препаратов-симпатомиметиков контролируется американским Управлением по борьбе с наркотиками в силу возможности злоупотребления ими.

Средства, усиливающие высвобождение серотонина, и ингибиторы его обратного захвата

Первыми препаратами данной группы были аминорекс и фенфлурамин, которые вышли на европейский рынок в начале 1960-х гг. В США внедрение фенфлурамина на рынок произошло на 10 лет позже. Аминорекс представлял собой препарат короткого действия и через несколько лет после выпуска на рынок был отозван с производства в силу развития такого серьезного побочного эффекта как легочная гипертензия [18].

Положительное действие фенфлурамина и дексфенфлурамина (d-изомер фенфлурамина) при ожирении связано с подавлением аппетита и уменьшением потребления пищи. Несмотря на эффективность данных препаратов при снижении веса и лечении ожирения, в 1997 г. они были изъяты из продажи после появления сообщений о развитии легочной гипертензии и поражении клапанов сердца [26, 27].

Помимо этого, фенфлурамин и дексфенфлурамин использовались в комбинации с фентермином. По данным 28-недельного рандомизированного контролируемого исследования подобная комбинированная терапия приводила к более существенному снижению веса, по сравнению с плацебо (15,5% и 4,9%, соответственно) [28]. Тем не менее, сочетанное использование данных препаратов, по результатам исследования с участием 24 женщин, страдающих ожирением, вызывало повреждение сердечных клапанов и развитие легочной гипертензии [29]. Как упоминалось выше, данные препараты на американских и европейских рынках с 1997 г. более недоступны.

В 1997 г. для контроля веса у пациентов, не способных похудеть с помощью диеты или физических нагрузок, был одобрен сибутрамин (Reductil®, Meridia®), который представляет ингибитор обратного захвата норэпинефрина и серотонина. Сибутрамин демонстрировал удовлетворительные результаты применения: среднее снижение веса на 4,3% относительно исходных показателей по сравнению с плацебо. Кроме этого, многообещающим являлось действие данного препарата на поддержание достигнутых показателей веса. Как показал недавний мета-анализ, длительно (24-52 недели) сохранять вес после лечения сибутрамином удается до 30% пациентов [30]. Тем не менее, препарат обладает такими основными побочными эффектами как повышение систолического и диастолического давления и увеличение частоты пульса. По этой причине в 2002 г. эксперты Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов пересмотрели возможность применения сибутрамина, и после 47 сообщений о развитии нежелательных явлений (тахикардия, гипертензия и 2 летальных случая на фоне сердечно-сосудистой патологии) препарат был временно изъят с итальянских рынков [31]. После данных отчетов о побочных эффектах со стороны сердечно-сосудистой системы специалисты Комитета по запатентованным лекарственным средствам (КЗЛС) повторно оценили безопасность и эффективность сибутрамина и сделали заключение, что преимущества препарата превышают риски при его использовании. Тем не менее, КЗЛС запросил компанию Abbott Laboratories о проведении клинического исследования по сердечно-сосудистым нежелательным явлениям на фоне применения сибутрамина (исследование SCOUT) [32]. Исследование SCOUT представляло собой 5-летнее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое испытание с участием 10 744 субъектов, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа, с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В качестве основного параметра, который оценивался в исследовании, послужил промежуток времени с момента рандомизации до первого нежелательного явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Результаты исследования не вселяли надежду: частота развития серьезных несмертельных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в группе лечения сибутрамином составила 11,4% по сравнению с плацебо [33]. После публикации предварительных результатов исследования SCOUT Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов изъяло сибутрамин с рынков Европы [32]. Однако в США его применение для пациентов без сердечно-сосудистых нарушений было разрешено до публикации окончательных результатов исследования. Несмотря на то, что согласно окончательным данным исследования SCOUT применение сибутрамина не увеличивало смертность от сердечно-сосудистой патологии, препарат был окончательно отозван с американского рынка в октябре 2010 г. [35].

Антагонисты каннабиноидных рецепторов 1 типа

Изучение эндоканнабиноидной системы и ее влияния на регуляцию аппетита, энергетический баланс и механизмы удовольствия привело к открытию нового класса препаратов для лечения ожирения. Эндоканнабиноиды представляют собой производные арахидоновой кислоты, которые действуют как эндогенные лиганды для двух основных видов рецепторов: типа 1 (CB1r) и типа 2 (CB2r), широко представленных в головном мозге и на периферии [36]. В конце 1990-х гг. было сделано открытие, что блокада рецепторов CB1r оказывает анорексигенный эффект и усиливает расходование энергии, что привело к появлению препарата римонабант, который представляет собой антагонист/обратный агонист рецепторов CB1r [37].

Римонабант (Acomplia®, Zimulti®) как препарат для лечения ожирения широко изучался в нескольких клинических исследованиях по оценке его эффективности при снижении массы тела, улучшении глюкозного и липидного профилей и уменьшении факторов риска развития сердечно-сосудистых нарушений.

Изучению эффективности и безопасности римонабанта было посвящено исследование 3-й фазы RIO (Римонабант При Ожирении). Результаты данного всемирного клинического испытания получены в ходе двух 2-хгодичных исследований в Европе и Америке (RIO-Europe и RIO-North America) и двух годичных исследований (RIO-diabetes и RIO-Lipids).

Исследования RIO-Europe и RIO-North America представляли собой многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые клинические испытания с участием более 4500 пациентов, страдающих ожирением или избыточным весом наряду с гипертензией или дислипидемией. В данных исследованиях получены сходные результаты касательно эффективности: применение пациентами римонабанта в дозе 20 мг позволяло добиться существенного снижения веса и сокращения окружности талии, по сравнению с плацебо [38, 39]. Лечение римонабантом в дозе 20 мг в течение двух лет характеризовалось положительными эффектами в виде поддержания показателей снижения веса и коррекции факторов риска сердечно-сосудистых нарушений, определяемых для метаболического синдрома [39, 40]. Результаты лечения пациентов римонабантом в дозе 5 мг оказались не столь впечатляющими.

Исследование RIO-diabetes представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое испытание по оценке лечения римонабантом в дозе 20 мг. В нем приняли участие около 1400 пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, который не удавалось адекватно контролировать с помощью метформина или сульфонилмочевины. Как показано в предыдущих исследованиях, спустя 1 год лечения показатели снижения веса у пациентов, получавших римонабант, превышали аналогичные в группе плацебо. У пациентов, получавших лечение, также отмечено снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1C) в среднем на 0,7%, по сравнению с плацебо [41]. Сходные результаты были получены в последующем многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 281 пациента с ожирением, ранее не получавших лечение. В исследовании римонабант назначался в дозе 20 мг [42].

Эффективность римонабанта в виде улучшения липидного профиля и факторов риска сердечно-сосудистых нарушений была подтверждена в исследовании RIO-Lipids (одногодичное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование). Помимо снижения веса и уровней холестерина и триглицеридов, лечение римонабантом сопровождалось снижением концентрации лептина и увеличением уровня адипонектина в плазме [43].

Несмотря на многообещающие результаты в виде существенного снижения веса и коррекции факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы, о чем говорили исследования серии RIO, безопасность римонабанта оставалась под вопросом. На самом деле, у пациентов, получавших римонабант, отмечалась высокая распространенность нежелательных явлений со стороны психики, таких как депрессивные расстройства, тревожность и суицидальные настроения [44].

Вопросы безопасности римонабанта относительно нежелательных эффектов со стороны психики и суицидальных настроений широко изучались до того, как Управление по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами приняло решение об изъятии лекарства с американского рынка. Спустя 2 года решение американских специалистов повторили эксперты Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов, которые в январе 2009 г. санкционировали отзыв римонабанта с европейского рынка [45].

Решение Европейского агентства прервало проведение первого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором оценивались эффекты римонабанта в виде сокращения частоты развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В исследование CRESCENDO было включено 18 695 пациентов с ожирением и ИБС, заболеваниями периферических артерий или цереброваскулярными нарушениями. В 2009 г. исследование было преждевременно прекращено, а заключительные результаты так и не получены [46].

Помимо проблем безопасности в виде развития нежелательных эффектов, недавно полученные результаты исследования 4-й фазы поставили под сомнение и эффективность римонабанта. Исследование CARDIO-REDUSE представляет собой одногодичное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы у 372 пациентов, получавших римонабант. У пациентов, получавших лечение, в исследовании показано существенное снижение веса и сокращение окружности талии без каких-либо других признаков улучшения со стороны сердечно-сосудистых факторов риска [47].

Нежелательные эффекты в виде психических отклонений при лечении римонабантом связаны, в первую очередь, с антагонизмом препарата и рецепторов CB1r в центральной нервной системе (ЦНС). Следовательно, современные исследования ориентированы на разработку новых соединений, которые селективно действуют на периферические рецепторы (см. ниже).

Ингибиторы липазы

Орлистат (Alli®, Xenical®) является обратимым ингибитором панкреатической и желудочной липазы, одобренным FDA в 1998 г. для длительного лечения ожирения. Ингибирование панкреатической липазы приводит к сокращению абсорбции жиров в кишечнике примерно на 30% [48]. Показано, что орлистат вызывает умеренное снижение веса (средние значения – около 3 кг за 12 месяцев в группе лечения по сравнению с плацебо) [22]. И, несмотря на это, у пациентов, получавших лечение, также отмечалось уменьшение окружности талии, артериального давления, уровня гликемии и улучшение липидного профиля крови [49]. Кроме этого, в исследовании XENDOS было показано, что орлистат сокращал заболеваемость сахарным диабетом 2 типа с 9,0% до 6,2% [50]. Несмотря на то, что орлистат является единственным одобренным в США и Европе препаратом для длительного лечения ожирения, его применение в клинической практике ограничено развитием побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, преимущественно стеатореей. Однако недавно, после появления сообщений о развитии у пациентов с ожирением серьезных нежелательных явлений, под сомнение была поставлена и безопасность орлистата.

В 2010 г. эксперты FDA потребовали внести в инструкцию к препарату информацию по безопасности касательно возможности тяжелого повреждения печени [51]. Более того, применение орлистата связано с повреждением почек и поджелудочной железы [52].

Комбинированное лечение

У пациентов с ожирением широко изучалась комбинированная терапия препаратами фентермина и топирамата с контролируемым высвобождением действующих компонентов (препараты Qnexa®, Qsiva®, Qsymia®). Описание фентермина уже приводилось ранее. Топирамат представляет собой лекарственный препарат для лечения эпилепсии и профилактики мигрени. Комбинация двух указанных препаратов должна была позволить избежать множественных компенсаторных биологических механизмов, возникающих в ЦНС. Положительные эффекты комбинации фентермина и топирамата с контролируемым высвобождением на массу тела и сопутствующие ожирению состояния описаны в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании под названием CONQUER, в котором участвовали 4 152 пациента. В данном исследовании показано существенное снижение веса в двух группах, получавших лечение (с увеличивающимися дозами препарата), по сравнению с плацебо. Средние показатели похудания в этих группах составили 8,1 и 10,2 кг, соответственно. Более того, количество пациентов, которым удалось добиться снижения веса на уровне, по крайней мере, 5%, составило 62 и 70%, соответственно [53]. В исследовании CONQUER у пациентов с дислипидемией и артериальной гипертензией также показано улучшение липидного профиля крови и снижение систолического давления [54]. Несмотря на обнадеживающее действие комбинированного препарата фентермина и топирамата с контролируемым высвобождением на массу тела и сердечно-сосудистые факторы риска, появились сообщения о нежелательных эффектах со стороны сердечного ритма и психики, а также определенные опасения касательно фетотоксичности. В результате этого, в октябре 2012 г. Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов изъяло препарат с рынков Европы [55]. По этим же причинам в ноябре 2012 г. эксперты FDA потребовали включить в инструкцию к комбинированному препарату фентермина и топирамата с контролируемым высвобождением предупреждение по безопасности касательно указанных вопросов [56].

 

Специалисты FDA и EMA контролируют одобрение лекарств для лечения ожирения

Сложная история лекарственных препаратов для лечения ожирения и проблемы, связанные с их побочными эффектами, внесли существенные ограничения по одобрению новых веществ регуляторными органами: Управлением США по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (FDA) и Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов (EMA). В частности, еще больше ограничительных правил появилось в 2007 г., когда было установлено, что при одобрении лекарств для лечения ожирения следует учитывать два основных вопроса: эффективность относительно снижения массы тела и переносимость. Согласно проекту FDA от 2007 г. для фармакотерапии ожирения, озаглавленному как "Разработка продуктов для контроля массы тела", лекарства против ожирения показывают свою эффективность при соответствии следующим критериям: 1) разница в изменении массы тела относительно исходных параметров между группами лечения и плацебо ≥5 %; и 2) количество пациентов, которым удается добиться данных показателей, составляет, как минимум, 35% и примерно в 2 раза превышает аналогичное количество субъектов в группе плацебо [57].

Подобным же образом, в проектной документации EMA говорится, что основной целью при снижении массы тела у тучных пациентов является уменьшение факторов риска, связанных с данным состоянием. Таким образом, лекарственный препарат для лечения ожирения считается эффективным в том случае, если: 1) отмечается снижение массы тела, по крайней мере, на 10% от исходного веса; 2) показатели снижения веса существенно отличаются от группы плацебо, где применяется модификация образа жизни. Вторичными соответствующими показателями следует считать коррекцию факторов риска со стороны сердечно-сосудистой системы и поддержание достигнутых параметров снижения массы тела [58].

Несмотря на рекомендации FDA и EMA, описанные выше критерии не были расценены как достаточно надежные при одобрении коммерческого применения лекарств для лечения ожирения, особенно после появления официального утверждения Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам (EMDAC) в июне 2008 г. Специалисты EMDAC установили двухступенчатый процесс оценки безопасности данных препаратов для сердечно-сосудистой системы, включающий рандомизированное исследование до одобрения лекарства, план которого определяется наступлением сердечно-сосудистых событий (англ. event-driven trial), и более длительное и обширное испытание после одобрения лекарства. Кроме того, указывается, что с целью более точной оценки с достаточным количеством событий в короткий промежуток времени предварительные исследования необходимо проводить в группах пациентов самого высокого риска [59]. На основании указанной модели в марте 2012 г. эксперты Консультативного комитета FDA постановили, что оценка лекарственных препаратов для лечения ожирения должна проводиться только после определения их эффективности в виде снижения сердечно-сосудистых рисков [60]. Тем не менее, несмотря на все предупреждения и ограничения со стороны европейских и американских регуляторных органов, исследования новых лекарств для лечения ожирения продолжаются.

Исследования новых лекарственных препаратов (монотерапия)

Лоркасерин (Lorqess®, Belviq®)

Лоркасерин представляет собой селективный агонист серотониновых 2c-рецепторов (5-HT2c), который избирательно активирует центральные 5-HT2c рецепторы и снижает потребление пищи через проопиомеланокортиновую систему нейронов [61, 62]. В июне 2012 г. данный препарат был одобрен FDA для использования у пациентов с ИМТ ≥ 30 кг/м2 или с ИМТ ≥ 27 кг/м2 при наличии, как минимум, одного из сопутствующих ожирению состояний (гипертензии, сахарного диабета 2 типа или дислипидемии) [63]. Основные результаты касательно действия лоркасерина на массу тела были получены в ходе трех рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в период с 2006 по 2009 гг. Первое исследование BLOOM представляет собой 2-хгодичное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое испытание с участием 3 182 пациентов с ожирением или избыточной массой тела/ожирением при наличии, как минимум, одного из сопутствующих состояний (гипертензии, дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения толерантности к глюкозе или апноэ сна). В данном исследовании показано, что за первый год лечения почти половине пациентов, получавших лоркасерин наряду с изменением образа жизни, удалось добиться снижения исходной массы тела более, чем на 5%. Средние показатели похудания составили 8,1 кг. В конце исследования количество пациентов, которым удалось поддерживать достигнутые показатели, было выше, чем в группе плацебо [64]. Последующее исследование BLOSSOM проводилось с участием 4 008 пациентов с ожирением или избыточной массой тела при наличии сопутствующих состояний. Подобно исследованию BLOOM, спустя 1 год лечения количество пациентов, которым удалось снизить массу тела более, чем на 5% составило 47,2 и 40,2% в группах лечения лоркасерином в дозе 10 мг 2 р/день и в дозе 10 мг 1 р/день, соответственно [65]. Недостающие данные касательно пациентов с сахарным диабетом, у которых снижение веса считается более трудной задачей в силу инсулинорезистентности, вскоре были дополнены исследованием BLOOM-DM. Данное исследование представляло собой годичное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин, сульфонилмочевину или оба препарата. В группе пациентов, получавших лоркасерин в дозе 10 мг 2 р/день, количество лиц, которым удалось добиться ≥ 5% снижения массы тела, составило 37,5%, тогда как ≥10% снижения массы тела - 16,3%, по сравнению с плацебо [66]. Несмотря на то, что снижение уровня HbA1C не являлось основной целью исследования BLOOM-DM, у почти половины пациентов, получавших лоркасерин, отмечено улучшение и этого показателя (<7 %).

Применение лоркасерина, как и других неселективных агонистов серотониновых рецепторов, которые использовались ранее, вызвало определенные опасения относительно безопасности, а именно потенциальной возможности развития патологии клапанного аппарата сердца, что связано с механизмом действия данных препаратов. Тем не менее, ни в одном из упомянутых выше исследований увеличение частоты развития вальвулопатии у пациентов с/без сахарного диабета 2 типа, получавших лоркасерин, отмечено не было.

Таким образом, по сравнению с плацебо, лоркасерин показал существенное, но в то же время умеренное, снижение массы тела через 2 года лечения. Более того, подобные показатели снижения веса отмечались на фоне низкой частоты развития сердечно-сосудистых, психических и желудочно-кишечных побочных эффектов [67].

Несмотря на то, что лоркасерин уже доступен на американском рынке, его одобрение в Европе все еще зависит от оценки Планов управления рисками, а выход на рынок рассматривается Комиссией по лекарственным препаратам для применения у человека (CMPHU), входящей в состав EMA [68].

Аналоги глюкагоноподобного пептида-1

Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) представляют собой класс лекарственных соединений, аналогичных по структуре ГПП-1 человека. В последние годы данные препараты широко используются при лечении сахарного диабета 2 типа, позволяя получать удовлетворительные результаты по улучшению метаболического контроля [69]. Указанный класс соединений вызывает эффекты преимущественно в ЖКТ и головном мозге. Лираглутид (Victoza®), подобно другим аналогам ГПП-1, которые применяются в клинической практике, показал положительное действие на уровни HbA1C, жизнеспособность β-клеток и систолическое давление. Подобное действие связано с дозозависимым снижением веса, что подтверждено в исследованиях фазы 3, посвященных данному вопросу. Наиболее впечатляющие результаты получены в 2-хгодичном исследовании, которое являлось продолжением рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания у пациентов с ожирением при отсутствии сахарного диабета, продолжавшегося первично 20 недель. В данном расширенном исследовании с участием около 600 субъектов у пациентов, получавших лираглутид, отмечены более высокие показатели скорости снижения веса, по сравнению с плацебо и орлистатом. Изменения происходили дозозависимым образом (до 3,0 мг лираглутида). Показатели похудания сохранялись до конца 2-хлетнего периода исследования. При этом средние показатели снижения веса у пациентов, получавших самую высокую дозу лираглутида, составили 7,8 кг, по сравнению с группой применения орлистата [70]. Снижение веса сопровождалось уменьшением окружности талии и улучшением непрямых маркеров сердечно-сосудистого риска, как и в предшествующем исследовании фазы 3 продолжительностью 20 недель [71].

Более того, лираглутид продемонстрировал более низкую частоту отказов от последующего приема препарата спустя 2 года (34-43%), по сравнению с другими препаратами для леч

11:02
2457
RSS
Нет комментариев. Ваш будет первым!
Загрузка...
© БАРИАТРИЯ.рф ✧ 2018